录制分子“高清视频”（科技大观）

近日，英国牛津大学领导的研究团队宣布，将传统冷冻电子显微镜（cryo-EM）的分辨率提高了三倍，成功分析了蛋清中一种名为溶菌酶的小蛋白质的精细结构。中国科学技术大学的团队也取得了重大进展。利用创新的冷冻电子显微镜技术，我们阐明了神经元传递中突触小泡释放和快速回收的生物物理过程，解决了长达半个世纪的关于突触传递机制的学术争论……近年来，冷冻电子显微镜在生物学领域取得了许多重要发现。如今，这项技术已经从“拍照”发展到“拍摄动态视频”，成为科学家观察生命微观活动最有力的工具之一。细胞的微观世界有着复杂的运作规则。长期以来，人们很难认清他们的真实面目。随着显微技术的发展和进步，人们对显微世界的探索不断深入。传统光学显微镜受可见光波长限制，分辨率仅为0.2微米，不足以解析蛋白质等纳米级分子结构。传统电子显微镜虽然分辨率较高，但必须在真空环境下操作，样品必须脱水、染色和固定，这导致生物分子在被电子束燃烧时失去其自然结构，甚至被破坏。 1974 年冷冻电子显微镜技术的出现标志着一场新革命的开始。冷冻电子显微镜技术的想法非常巧妙。当含有生物分子的溶液转化为水薄膜并在大约几毫秒内放入液体乙烷中时，温度约为t -180摄氏度，“玻璃冰”瞬间形成。它不膨胀、结晶或蒸发；分子被“冻结”在瞬时位置。这种“速冻”的方法就像按下暂停键一样，将生物分子的活性冻结在固定的框架内。接下来是“摄影”，其中用高能电子束照射样品。由于电子的波长仅为可见光的千分之一，因此图像的精度达到原子级别。结合高灵敏度的直接电子探测器（类似于数码相机的CCD图像传感器），通过样品的电子信号是准确的，并且可以生成许多清晰的2D投影图像。最后一步是“拼图游戏”，其中使用计算机整合这些二维图像以重建高度精确的三维结构模型。这种技术的优点是它是“真实的”。分子没有不需要染色或强制结晶，甚至脆弱的聚合物也可以自然拍摄，从而可以捕获诸如难以成型的柔性分子、精致的细胞内结构和病毒入侵等过程。然而，传统的冷冻电子显微镜本质上仍然是“静态摄影”，捕捉特定时间分子的三维结构。要真正理解生命，我们不仅需要知道它是什么，而且还需要知道它是如何运作的。近年来，科学家们开发出了温度分辨率冷冻电子显微镜。这会在生物反应开始后的特定时间快速冷冻样品，在一系列“时间步骤”上重现分子变化的整个过程。中国科学技术大学自主研发的毫秒级时间分辨冷冻电镜技术就是基于这一理念。冻结计时精度高，现场性能高军械。人们正在努力提高 3D 重建的分辨率。研究小组将光遗传学刺激响应与毫秒级的冻结结合起来。这使得可以在生理条件下直接观察突触，而无需将它们与细胞分离。激光精确激活神经元信号后，在4毫秒至300毫秒的关键时间段内完成快速冷冻。人们首次观察到突触小泡的整个动态链“亲吻”细胞膜，形成小通道释放信号分子，然后“收缩”。这相当于在一个子尺度上制作一部“高清电影”。这项工作不仅统一了半个世纪以来备受争议的突触小泡释放和回收机制模型，而且为理解神经元信号传递、神经可塑性和相关脑疾病的机制提供了新的视角s。展望未来，冷冻电镜将加速其发展，变得“更快、更精确、更广泛”。在速度方面，研究人员正在努力将时间分辨率从毫秒提高到微秒甚至纳秒，以捕获蛋白质折叠等超快生化反应。精度点，分辨率达到0.1纳米，可以清晰地区分单个原子的轨道。在应用层面，可以快速分析新病毒的结构，加速药物研发，指导纳米材料等创新研究。更有趣的是，设备小型化、自动化和成本降低有望将桌面冷冻电镜引入普通实验室、基地医院和学校教室。届时，冷冻电镜将与传统显微镜类似，让更多人有机会看到显微镜的精彩世界，发现更多生命的奥秘。 （作者为副研究员）中国科学技术大学科技传播学院）《人民日报》（2026年3月2日第13页）
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